En 1939 se midieron contra el otro grande del fútbol uruguayo, Nacional, y esta vez los rojos vencieron por 5-0 en estadio de San Lorenzo. En el torneo de Primera División 1942 finalizó en la 9.ª posición y por primera vez en el profesionalismo tuvo una diferencia de gol negativa, cerrando la peor campaña hasta el momento. Los inicios de los años 1940 incluyeron muchas victorias abultadas, como el 8-1 contra Estudiantes de La Plata, un 5-0 a Vélez Sarsfield, y dos aún más destacadas; un 7-1 a Boca Juniors (siendo ésta la mayor goleada sufrida por los xeneizes en su historia), y un 7-0 sobre Racing Club, la mayor goleada histórica del Clásico de Avellaneda.
